Отто Шмидт принял Октябрьскую революцию 1917 года, в 1918 году он вступил в РСДРП. По его словам, революционные события в стране побудили в нем «человека воли, действия». По личному указанию Ленина он работал над подготовкой и реализацией ряда проектов молодой страны, был членом различных коллегий народных комиссариатов, стоял у истоков организации системы высшего образования. В частности с 1918 по 1920 год он входил в состав коллегии Наркомпрода, с 1921 по 1922 — Наркомфина, с 1921 по 1922 и с 1924 по 1927 — Наркомпроса, с 1927 по 1930 год — член Президиума Госплана. Помимо этого в это же время он трудился в Государственном ученом совете при СНК СССР, с 1924 по 1930 год был членом Президиума Коммунистической академии. Одновременно с этим с 1923 по 1956 год он являлся профессором МГУ имени Ломоносова в Москве.

Уже тогда вклад Отто Шмидта в систему образования и просвещения был неоценим. Он стал одним из основателей и главным редактором Большой советской энциклопедии (1924-1942 годы), наиболее полной и широко известной советской универсальной энциклопедии, тиражи которой измерялись десятками тысяч экземпляров. Коренная перестройка основ алгебры, которая произошла в конце 1920-х годов, предъявляла новые требования к преподаванию предмета в университетах. По инициативе Шмидта в МГУ имени Ломоносова была организована кафедра высшей алгебры, а затем и научно-исследовательский семинар по теории групп. Кафедра и семинар достаточно быстро стали одним из основных алгебраических центров Советского Союза. Сам Отто Шмидт с 1929 по 1949 год являлся заведующим кафедры высшей алгебры физико-математического и механико-математического факультета МГУ.

В 1928 году Отто Шмидт принял участие в первой советско-германской памирской экспедиции, которая была организована Академией наук СССР. Целью экспедиции на Памир было изучение структуры ледников, горных цепей, перевалов и восхождение на самые высокие вершины Западного Памира. В 1929 году была организована и успешно проведена арктическая экспедиция на ледокольном пароходе «Седов». Начальником экспедиции и «правительственным комиссаром архипелага Франца-Иосифа» стал Отто Юльевич Шмидт. Члены экспедиции успешно достигли Земли Франца-Иосифа; в бухте Тихой они создали полярную геофизическую обсерваторию.

В 1930 году в СССР была организована вторая арктическая экспедиция на ледокольном пароходе «Седов», которую снова возглавил Шмидт. В рамках проведения данной экспедиции были открыты острова Визе, Воронина, Длинный, Домашний, Исаченко, западные берега Северной Земли (архипелаг в Северном Ледовитом океане). Один из открытых во время экспедиции островов был назван в честь Шмидта. Любовь к северу и Арктике способствовала тому, что Шмидт стал начальником Главсемпорпути при СНК СССР, этот пост он занимал с 1932 по 1939 год. Именно экспедиция под руководством Отто Шмидта в 1932 году смогла в одну навигацию пройти весь Северный морской путь (СМП) на ледокольном пароходе «Сибиряков», положив тем самым начало регулярному судоходству вдоль берегов Сибири.

В 1933-1934 годах под руководством Отто Шмидта была проведена новая арктическая экспедиция, на этот раз на борту парохода «Челюскин»: целью экспедиции была проверка существования возможности плавания по Северному морскому пути на корабле неледокольного класса. Эта экспедиция стала одной из самых запоминающихся в истории исследований Арктики и жизни самого Шмидта, настоящим его звездным часом. В момент гибели парохода «Челюскин» во льдах и при обустройстве жизни спасшихся членов экипажа судна на льдине Отто Шмидт проявил твердую волю и мужество.

Пароход «Челюскин» водоизмещением 7,5 тыс. тонн был специально построен по заказу советских внешнеторговых организаций в Дании. Пароход изначально предназначался для плавания между устьем реки Лена (отсюда и первоначальное название парохода — Лена) и Владивостоком. Для своего времени это был наисовременнейший грузопассажирский корабль, что подтверждалось его техническими данными. 16 июля 1933 года пароход «Челюскин» под командованием полярного капитана Владимира Воронина и начальника экспедиции члена-корреспондента АН СССР Отто Шмидта благополучно отплыл из Ленинграда в Мурманск. 2 августа того же года, взяв на борт 112 человек, «Челюскин» вышел из Мурманска во Владивосток, на практике отрабатывая схему доставки грузов по трассе СМП за одну летнюю навигацию. Предполагалось, что на трудных участках пути пароходу будут помогать специально высланные ледоколы.

Первые льдины экспедиции встретились уже в Карском море при выходе из пролива Маточкин Шар. При помощи ледокола «Челюскин» сумел преодолеть сплошные льды и продолжил свое движение к Владивостоку. 1 сентября 1933 года пароход добрался до мыса Челюскин. В Чукотском море он снова встретился со сплошными льдами. 4 ноября того же года, благодаря удачному дрейфу вместе со льдами пароход «Челюскин» вошел в Берингов пролив. Когда до чистой воды оставались уже считанные мили, корабль был увлечен назад в северо-западном направлении. В итоге пароход дрейфовал вместе с экипажем на протяжении практически 5 месяцев — с 23 сентября 1933 года по 13 февраля 1934 года, когда он был раздавлен льдами, после чего затонул буквально за два часа. Благо экипаж корабля и руководство экспедиции своевременно подготовились к этому и предприняли необходимые меры, заранее выгрузив все необходимое на лед. Последними пароход «Челюскин» покинули Воронин, Шмидт, а также завхоз экспедиции Борис Могилевич.

В результате катастрофы на льду очутилось 104 человека. Из спасенных с борта корабля досок и кирпичей участники арктической экспедиции построили бараки. В итоге лагерь челюскинцев был эвакуирован при помощи авиации, первый самолет пробился к лагерю 5 марта 1933 года. Всего советские летчики выполнили 24 рейса, перевозя людей в чукотское становище Ванкарем, расположенное в 150 километрах от их ледовой стоянки. Под руководством Отто Юльевича все 104 человека, которые два месяца провели в условиях полярной зимы на льдине, были спасены. В первую очередь из ледового плена эвакуировали женщин и детей, а также больных. Их самолетами отправляли дальше в поселок Уэлен, а уже затем в бухты Провидения и Лаврентия.

В 1937 году по инициативе Отто Шмидта был организован Институт теоретической геофизики АН СССР (сам Шмидт был директором института до 1949 года, а затем до самой кончины в 1956 году — заведующим отделом). В 1937 году Шмидту удалось организовать экспедицию, в рамках которой в самом центре Северного Ледовитого океана была оборудована первая научная дрейфующая станция «Северный полюс-1». В 1938 году он возглавил операцию по снятию персонала дрейфующей станции с льдины. Указом Президиума ВС СССР от 27 июня 1937 года за руководство организацией дрейфующей станции «Северный полюс-1» Отто Юльевичу Шмидту было присвоено звание Героя Советского Союза с вручением ордена Ленина, после того как в СССР был учрежден знак особого отличия к этому званию, Шмидту была вручена медаль «Золотая Звезда».

Вклад Отто Юльевича Шмидта в астрономию заключался в том, что в 1940-е годы он выдвинул гипотезу об образовании Земли и других планет Солнечной системы. Над космогонической гипотезой образования тел Солнечной системы в результате конденсации околосолнечного газово-пылевого облака он работал вместе с группой ученых-единомышленников до конца своей жизни. Согласно данной теории, мелкие частицы протопланетного облака сначала слипались, формируя тела небольших размеров, а уже затем превращаясь в планеты. Особой заслугой Отто Шмидта, как теоретика, было то, что он сумел доказать принципиальную возможность захвата Солнцем случайно встреченного им протопланетного облака. Благодаря его гипотезе удалось дать научное объяснение распределению момента количества движения между Солнцем и планетами Солнечной системы. Она впервые смогла согласовать между собой многие астрономические, геологические и геофизические факты. К примеру, смогла объяснить наблюдаемую закономерность в распределении планет Солнечной системы и отлично согласовывалась с оценками возраста нашей планеты по возрасту земных горных пород. Гипотеза Отто Шмидта стала важным вкладом в звездную динамику и небесную механику.